Підсумок: Дослідники розробили нову речовину, яка активує рецептори адреналіну, а не опіоїдні рецептори, щоб полегшити хронічний біль. Нові сполуки мають такі ж болезаспокійливі властивості, як і опіоїди, але, здається, не викликають пригнічення дихання або залежності.

Нові речовини, які активують рецептори адреналіну замість опіоїдних рецепторів, мають подібний до опіатів болезаспокійливий ефект, але без таких негативних аспектів, як пригнічення дихання та звикання.

Це результат дослідження, проведеного міжнародною командою дослідників під керівництвом кафедри фармацевтичної хімії Ерлангенського університету імені Фрідріха Олександра (FAU).

Їхні висновки, опубліковані у відомому науковому журналі Science, є важливою віхою в розвитку неопіоїдних засобів для полегшення болю.

Опіати викликають залежність, а нові речовини – ні.

Вони є подарунком для пацієнтів, які страждають від сильного болю, але вони також мають серйозні побічні ефекти: опіоїди, і перш за все морфін, можуть викликати нудоту, запаморочення та запор, а також часто можуть спричиняти уповільнення дихання, що може навіть призвести до дихальної недостатності.

Крім того, опіати викликають звикання – високий відсоток проблем з наркотиками в США спричинений, наприклад, знеболюючими препаратами.

Щоб подолати небажані медичні та соціальні ефекти опіоїдів, дослідники в усьому світі шукають альтернативні анальгетики.

Професор, доктор Пітер Гмайнер, кафедра фармацевтичної хімії, є одним із цих дослідників. «Ми зосереджуємося, зокрема, на молекулярних структурах рецепторів, які приєднуються до фармацевтичних речовин», — каже Гмайнер.

«Тільки коли ми зрозуміємо це на молекулярному рівні, ми зможемо розробити ефективні та безпечні активні речовини».

Співпрацюючи з міжнародною групою дослідників, у 2016 році професор Гмайнер виявив активну речовину, яка зв’язується з відомими опіоїдними рецепторами та забезпечує такий самий рівень полегшення болю, як морфін, навіть незважаючи на те, що він не має хімічної схожості з опіатами.

Новий підхід: рецептори адреналіну замість опіоїдних рецепторів

Наразі Пітер Ґмайнер слідує прикладу, який виглядає дуже багатообіцяючим: «Багато неопіоїдних рецепторів задіяно в обробці болю, але лише невелика кількість цих альтернатив поки підтверджена для використання в терапії», — пояснює він.

Гмайнер і команда дослідників з Ерлангена, Китаю, Канади та США тепер звернули увагу на новий рецептор, який відповідає за зв’язування адреналіну – адренергічний рецептор альфа 2А. Вже існують деякі анальгетики, які діють на цей рецептор, такі як бримонідин, клонідин і дексмедетомідин.

Гмайнер: «Дексмедетомідин знімає біль крім цього має сильний заспокійливий ефект, що означає, що його використання обмежується інтенсивною терапією в лікарняних умовах і не підходить для більш широких груп пацієнтів».

Метою дослідницького консорціуму є пошук хімічної сполуки, яка активує рецептор у центральній нервовій системі без заспокійливого ефекту. У віртуальній бібліотеці з понад 300 мільйонів різних і легкодоступних молекул дослідники шукали сполуки, які фізично відповідають рецептору, але хімічно не пов’язані з відомими ліками.

Після серії складних симуляцій віртуального стикування було відібрано близько 50 молекул для синтезу та тестування, і дві з них відповідали бажаним критеріям. Вони мали хороші характеристики зв’язування, активували лише певні підтипи білків і, отже, дуже вибірковий набір клітинних сигнальних шляхів, тоді як дексмедетомідин реагує на значно ширший діапазон білків.

Полегшення болю без заспокійливих на тваринних моделях

Шляхом подальшої оптимізації ідентифікованих молекул, для яких використовувалося кріоелектронне мікроскопічне зображення з надзвичайно високою роздільною здатністю, дослідники змогли синтезувати агоністи, які виробляли високі концентрації в мозку та ефективно зменшували відчуття болю в дослідженнях на тваринних моделях.

«Різні тести підтвердили, що знеболювальний ефект відповідає за приєднання до рецептора», — пояснює Гмайнер. «Ми особливо раді тому факту, що жодна з нових сполук не спонукала до значно вищих доз заспокійливих, ніж ті, які були б потрібні для полегшення болю».

Успішне розділення знеболювальних властивостей і заспокійливих є важливою віхою в розробці неопіоїдних знеболюючих препаратів, особливо тому, що нещодавно ідентифіковані агоністи порівняно легко виготовляти та вводити пацієнтам перорально.

Однак професор Гмайнер змушений розвіяти будь-які надії на швидке широке використання в медицині: «Наразі ми все ще говоримо про фундаментальні дослідження. Розробка ліків піддається жорсткому контролю і, окрім значних фінансових витрат, займає багато часу. Проте, все таки ці результати роблять нас дуже оптимістичними».

Анотація

Відкриття на основі структури неопіоїдних анальгетиків, що діють через α2A-адренергічний рецептор

Оскільки неопіоїдні анальгетики користуються великим попитом, ми за допомогою комп’ютера приєднали більше 301 мільйона віртуальних молекул до перевіреної мішені болю, альфа 2A-адренергічного рецептора (α_2AAR), шукаючи нові хемотипи агоністів α_2AAR, які не мають седативного ефекту, який надають відомі препарати α_2AAR, такі як дексмедетомідин. 

Ми ідентифікували 17 молекул із потужністю до 12 наномолярів, багато з яких мають частковий агонізм і переважну передачу сигналів Gi та Go. Експериментальні структури α2AAR у комплексі з двома з цих агоністів підтвердили прогнози стикування та шаблони подальшої оптимізації.

Кілька сполук, у тому числі початковий док-хіт '9087 [середня ефективна концентрація (EC₅₀) 52 наномолярних] і два аналоги, '7075 і PS75 (EC₅₀ 4,1 і 4,8 наномолярних), виявляли цільову аналгетичну активність у кількох моделях болю в природних умовах без заспокійливих.

Ці нещодавно відкриті агоністи цікаві як терапевтичні засоби, які не мають властивостей опіоїдів і заспокійливих дексмедетомідину.